Vaccin contre l’hépatite B et sclérose en plaques

En bref

La plupart des études mises en œuvre par les experts scientifiques pour identifier un éventuel lien entre la vaccination anti-hépatite B et l’apparition de la sclérose en plaques sont des études cas-témoins (par opposition à d’autres types d’études, comme les études de cohortes, ou les études expérimentales) : en effet ce type d’études, à défaut d’être radicalement exempt de biais, constitue la méthode la plus pertinente dont ces experts disposent. Jusqu’à aujourd’hui, les principales de ces études épidémiologiques n’ont pas permis d’affirmer l’existence d’un risque significatif lié à la vaccination anti-hépatite B, même si la possibilité d’un risque faible ne peut pas être radicalement exclu. Quant aux études antagonistes, qui affirment que le lien peut être prouvé, elles ont été récusées par l’OMS et l’AFSSAPS pour des raisons méthodologiques.

Les experts scientifiques jouent un rôle particulièrement important dans notre controverse puisque ce sont eux qui ont été désignés pour chercher, par des dispositifs scientifiques, l’éventualité d’un lien de causalité entre le vaccin anti-hépatite B et la sclérose en plaques. Le dispositif de preuve mis en place lors des études scientifiques est souvent le même : il s’agit d’ « études cas-témoins » (ou « case control survey dans la terminologie anglaise).

La grande majorité des études sont des études cas-témoins qui constituent le dispositif de preuve le plus pertinent, à défaut d’être le plus robuste.

Qu’est-ce qu’une étude cas-témoin ?

Les études cas-témoins sont le dispositif de preuves le plus couramment utilisé pour l’étude des facteurs de risque de manière générale et pour les études de pharmacovigilance en particulier. Ce sont des études qui consistent à former deux groupes d’études afin de les comparer : un groupe formé de personnes atteintes de la sclérose en plaque et un groupe témoin approprié (choisi selon certains critères précis qui permettent de comparer aisément), composé de personnes exempts de la maladie. Le mécanisme de preuve consiste donc à partir de la population atteinte pour étudier un facteur potentiellement en cause (en l’occurrence le vaccin). On étudie alors les taux d’exposition de la population contrôlée par rapport à la population de référence, afin de déterminer, par la comparaison, quel est le risque relatif. Le nombre de sujets nécessaire pour une telle étude est relativement peu important (quelques centaines suffisent), ce qui facilite considérablement sa mise en œuvre. Ces études sont particulièrement adaptées lorsque l’on soupçonne déjà un risque et lorsque la maladie est rare.

Néanmoins, parmi tous les dispositifs scientifiques, ce n’est pas le plus robuste en termes de crédibilité scientifique : l’étude expérimentale en premier lieu, puis l’étude de cohortes sont réputées fournir des conclusions épidémiologiques plus solides. Malgré cela, ces deux types d’études pourraient difficilement être mis en place et ne fourniraient probablement pas de résultats plus concluants que les études cas-témoin.

Les études expérimentales et les études de cohortes : plus robustes, mais moins pertinentes.

Les études expérimentales procèdent par essai thérapeutique, à partir de tirages au sort effectués au sein des groupes à comparer, afin d’en extraire des sujets d’étude aléatoires (c’est ce que l’on appelle la randomisation) : en théorie, ce sont les seules qui permettent de tirer des conclusions valables en terme de lien de causalité. D’ailleurs, si l’on voulait classer les types d’études par ordre de fiabilité sur ce plan, il faudrait citer en premier les études expérimentales, puis les études de cohortes, et enfin, les moins solides sur le plan épidémiologique, les études cas-témoins. On comprend aisément, à partir de leur principe même, que les études expérimentales nécessitent une intervention de la part de l’équipe de chercheurs, qui les met en œuvre afin de tester la validité d’une hypothèse donnée. Or malheureusement, dans le cas de la controverse qui nous occupe, il semble très difficile de mener des études expérimentales, car rien ne permet de distinguer une SEP prétendument « déclenchée » par le vaccin d’une « SEP » dont la cause est toute autre : en conséquence, aucun dispositif d’étude expérimentale pertinent ne saurait être mis en place.

Nous venons également de mentionner le second type d’études qui nous intéresse maintenant : il s’agit de l’étude de cohortes (cohort study). Dans le cadre de ces études, une population donnée (que l’on appelle cohorte) est délimitée en fonction de la présence ou de l’absence d’un facteur ciblé, susceptible de faire varier la probabilité d’apparition de la maladie étudiée, ou d’un autre facteur d’importance. La cohorte fait par la suite l’objet d’un suivi, destiné à déterminer si les personnes exposées au facteur ciblé présentent véritablement un risque plus grand de développer la maladie en question. Dans le cas de notre controverse, une étude de cohorte consisterait à suivre la population affectée par le facteur susceptible d’augmenter le risque d’être affecté par la sclérose en plaques (en l’occurrence la vaccination anti-hépatite B), afin d’étudier les éventuelles maladies qui pourraient se développer. Certains chercheurs évoquent la possibilité de réaliser des études de cohorte, c’est-à-dire des études prospectives des populations vaccinées. Néanmoins, une telle étude est extrêmement compliquée à mettre en œuvre : pour l’étude d’un risque faible, il faudrait mener une étude de cohorte sur des centaines de milliers de personnes, contrairement aux études cas-témoins qui n’en nécessite que quelques centaines. Une telle étude coûterait donc extrêmement cher et ne pourrait donc probablement pas être financée, d’autant plus qu’elle ne permettrait peut-être pas de clore définitivement la controverse. D’ailleurs, une étude de la sorte a été menée en 1998 (celle de Zipp) et elle a été rejetée, du fait de biais trop nombreux (« absence de discussion sur la comparabilité des groupes, pas de prise en compte de facteurs de confusion, pas de validation des diagnostics, puissance très limitée, discordances majeures entre l’article publié et le rapport préliminaire […] »)

Critiques et rejet de cette étude  par l’Afssaps: http://www.afssaps.fr/Dossiers-thematiques/Vaccins/Vaccination-Hepatite-B/%28offset%29/2 (6 mars 2000)

Les études cas-témoin ne sont cependant pas exemptes de biais.

Il faut également noter que les études cas-témoin peuvent être sujettes à de nombreux biais, notamment liés à la constitution des groupes, à la nature rétrospective de la constitution des données (puisqu’on étudie des cas déjà atteint par la maladie).

Les principales études épidémiologiques n’ont pas mis en avant de lien statistiquement significatif entre le vaccin anti-hépatite B et la SEP.

La plupart des études ont exclu un risque élevé, mais la possibilité d’un risque faible ne peut être rejetée.

La grande majorité des études scientifiques qui ont été menées n’ont pas mis en évidence de lien statistiquement significatif entre le vaccin anti-hépatite B et la sclérose en plaques. En fait, comme le rappelle le Dr Olivier Gout, dans Neurologies (octobre 2004, vol 7), « le problème est que, dans l’état actuel de nos connaissances, il est impossible, en tout cas par des études épidémiologiques, de montrer qu’il existe un lien de causalité entre les deux ». Ceci ne veut pas dire qu’un tel lien n’existe pas par ailleurs. En fait, plusieurs scientifiques affirment se trouver à la limite des possibilités d’études explicatives : les études épidémiologiques ne permettent pas de mettre en évidence l’existence d’un risque faible car l’évènement recherché semble tellement rare statistiquement qu’il ne peut pas être mis en évidence par les études actuellement menées. Comme nous l’avons précédemment expliqué, la possibilité d’une étude prospective randomisée de l’ensemble de la population est parfois évoquée, mais du fait de grandes difficultés de mise en œuvre et d’un coût très important, ni les pouvoirs publics ni les laboratoires ne seraient prêts à la financer, d’autant plus qu’elle ne permettrait probablement pas de répondre de manière définitive à la question.

Certains scientifiques affirment parallèlement que si la plupart des études sont « négatives », car les résultats ne sont pas suffisamment significatifs sur le plan statistique, on observe à chaque fois une très légère élévation du risque relatif (odds ratio supérieurs à 1), ce qui indiquerait une convergence à prendre en compte. Certains rappellent néanmoins que ces études sont difficilement comparables car la méthodologie et les évènements considérés ne sont pas les mêmes, et que l’existence d’une très légère augmentation du risque pourrait être une coïncidence due à un meilleur suivi des personnes vaccinées.

Certaines études pourraient être significatives

D’autre part, deux études datant de 1998 n’ont pas conclu à un lien statistiquement significatif entre le vaccin et la SEP, mais ce résultat deviendrait significatif si l’on prenait en compte le fait que de nombreux cas n’ont pas été notifiés. Ces deux études ne sont pas des études cas-témoin mais comparent le nombre de cas notifiés au nombre de cas attendus.

La première étude, menée par les Pr Fourrier et Begaud, recense les cas d’épisodes aigus démyélinisants qui sont apparus dans les deux mois suivants une vaccination entre 1994 et 1996 sur une population de jeunes adultes (20 à 44 ans) dans 18 centres de neurologie français. Sur cette période, 111 cas ont été notifiés, alors que sur la base de l’incidence annuelle de la sclérose en plaques (d’environ 4,3 cas /100 000 personnes), le nombre de cas attendu pour ces deux années était de 102,7. Si ce résultat n’est pas jugé statistiquement significatif, les auteurs affirment qu’il est probable que les cas déclarés sur cette période aient été sous-notifiés. Il suffirait selon eux que le nombre de cas déclarés ait été multiplié par 1,1 pour que le seuil statistique soit dépassé et qu’une causalité existe bel et bien.

La seconde étude est celle de Costagliola qui combine des données fournies par l’association REVHAB, des données de l’AFSAPS et des données fournies par les laboratoires, pour tenter d’estimer le nombre de cas de sclérose en plaque et d’atteintes démyélinisantes pour l’année 1998 (par la méthode « capture/recapture ») par rapport au nombre de cas attendus. Cette étude suggère un nombre réel de cas significativement supérieur au nombre de cas attendus compte tenu d’un degré de sous-notification important des cas de sclérose en plaque (entre 2 et 2,5).
Rapport de l’Afssaps sur cette étude : http://www.afssaps.fr/Dossiers-thematiques/Vaccins/Vaccination-Hepatite-B/%28offset%29/2 du 6 mars 2000

Certaines études ont déterminé un lien statistiquement significatif entre le vaccin et la SEP

Le résultat de certaines études a encore ajouté à l’incertitude scientifique : quelques études ont en effet conclu à l’existence d’un lien statistiquement significatif entre le vaccin contre l’hépatite B et la sclérose en plaques. Il s’agit notamment de l’étude d’Hernan (2004) et d’une des conclusions de l’étude de Mikaeloff et Tardieu (2008). Ces études ont fait grand bruit, notamment dans les médias et parmi la communauté scientifique, qui a rapidement réagi à la publication de leurs conclusions.

En ce qui concerne l’étude d’Hernan, de très nombreuses autorités médicales ont vivement critiqué la méthodologie de cette étude, en dénonçant de nombreux biais : outre l’éditorial de la revue Neurology (dans laquelle l’article a été publié) qui dénonce les « possibles faiblesses » de cette étude, les experts de l’OMS et de la commission de pharmacovigilance en France évoquent les nombreux biais de cette étude dans des communiqués très critiques publiés en septembre 2004. Les principales critiques concernent le nombre insuffisant de patients vaccinés étant atteints d’une SEP, la stratégie vaccinale qui avait cours en Grande Bretagne sur la période retenue (seuls les patients à risque étaient vaccinés, ce n’est donc pas représentatif de la population générale), la fenêtre de temps très large (trois ans) ainsi que l’absence de responsabilité d’autres vaccins.

Critique de l’étude par l’OMS et l’Afssaps : http://www.who.int/vaccine_safety/topics/hepatitisb/multiple_sclerosis/sep_04/en/ http://www.who.int/vaccine_safety/topics/hepatitisb/multiple_sclerosis/qa_sep04/en/index.html

www.afssaps.fr/content/download/10351/121225/version/3/file/040905.pdf

En ce qui concerne l’étude de Mickaeloff et de Tardieu, l’une des analyses complémentaires concernant un sous-groupe particulier montrait un risque augmenté de sclérose en plaque après une vaccination dans un délai de trois ans avec le vaccin Engerix B. De nombreux acteurs scientifiques (dont les auteurs de l’étude eux-mêmes) ont souligné les possibles biais statistiques de cette étude. Le Haut Conseil de la Santé publique a estimé que « cette nouvelle publication n’apporte aucun élément scientifiquement fondé en faveur d’un lien entre la vaccination contre l’hépatite B du sous-groupe visé et la survenue d’atteinte démyélinisante du système nerveux central » et recommande « le maintien et le renforcement de la politique vaccinale contre l’hépatite B chez l’enfant ». Les conclusions de l’OMS sont allées dans le même sens.

Critique de l’étude par l’OMS :

http://www.who.int/vaccine_safety/topics/hepatitisb/multiple_sclerosis/oct_2008/en/index.html

Pour voir la liste des principales études scientifiques, voir la chronologie détaillée

Les études scientifiques : une référence pour de nombreux acteurs

Les études scientifiques sont utilisées par de très nombreux acteurs comme dispositif de preuve. Elles sont naturellement liées à certaines autorités scientifiques, soit que celles-ci commandent certaines études (c’est ainsi le cas de l’Afssaps, comme cela est indiqué sur la chronologie scientifique détaillée), ou qu’elles les commentent (comme l’OMS par exemple). Les différentes autorités médicales (Afssaps ou CTV) rendent alors leur avis au gouvernement en fonction de ces études. Ces études sont également souvent liées à différents laboratoires pharmaceutiques, qui en assurent le financement. Il convient de rappeler que de tels financements ne sont pas inhabituels dans les milieux scientifiques, car elles permettent souvent d’assurer de bonnes conditions de recherche, tout en faisant profiter les laboratoires de conclusions intéressantes. Cependant, il est assez difficile d’évaluer dans quelle mesure le financement par un des laboratoires qui fabrique le vaccin intervient dans la conduite de ces études.

Il semble par ailleurs que si les études scientifiques ont orienté la controverse au départ, en écartant un risque important de lien entre le vaccin et la SEP, elles ne participent plus à son développement ou son éclaircissement, puisque les différents acteurs utilisent les conclusions de ces études de manière totalement différentes. Ainsi, les tenants de la vaccination, comme l’OMS ou l’Afssaps, affirment qu’elles n’ont jusqu’à ce jour démontré aucun risque, et que celles qui en démontraient un n’étaient pas valables méthodologiquement ; en revanche, ceux qui la contestent, comme les malades ou le Revahb, affirment au contraire que les études ne permettent pas d’écarter un risque, ou l’ont même prouvé, ce qui indique bien qu’un lien de causalité peut exister dans certains cas.

Si vous souhaitez en savoir plus sur les études scientifiques, allez visiter la chronologie scientifique détaillée ainsi que notre étude de scientométrie.

Vers la carte de la controverse